| 郭志 王海涛 邢文阁 刘方 李勇 于海鹏
【摘要】 目的 分析探讨采用单一冷冻消融（TCAP）治疗T3N0M0期前列腺癌的有效性、安全性和临床应用价值。方法 采用直肠超声引导下TCAP技术方法，观察分析治疗前后PSA、前列腺体积、MRI、MRS及病理变化，1年、2年、3年无生化复发生存率（bRFS）、临床进展变化、生命质量评价。结果 技术成功率100%，随访10个月～45个月，与治疗前比较，血清 PSA 明显下降（P＜0.01）；前列腺体积明显缩小（P＜0.01）；1年、2年、3年bRFS分别为92.5%（37/40）、87.1%（27/31）、73.3%（11/15）。生活质量调查，性生活质量治疗后6个月呈下降趋势，但差异无显著性（p=0.06），12个月恢复至治疗前水平；排尿症状明显改善（p＜0.01）。本组治疗后3年内出现临床进展24.4％（11/45），其中，局部复发者占54.5%（6/11），盆腔淋巴结和/或远处转移者占45.5%（5 /11）。局部复发者复用TCAP，随访5～15个月效果满意；盆腔淋巴结和/或远处转移者采用药物内分泌治疗，随访6～13个月均为生化无进展生存。本组治疗副反应轻微、并发症少，未见尿道直肠瘘等严重并发症发生，治疗安全。结论 采用单一TCAP治疗T3N0M0期前列腺癌三年随访效果满意，其临床应用价值值得进一步探索。
【关键词】 前列腺癌； 冷冻消融； 超声引导
基金项目：国家自然科学基金（30973438）、天津市自然科学基金项目（09JCYBJC10400）
作者单位：300060天津医科大学附属肿瘤医院介入治疗科、天津市肿瘤防治重点实验室
通信作者：郭志，Email: cjr.guozhi@vip.163.com
A primary clinical study of targeted cryoablation of the prostate
in the treatment for T3N0M0 prostate cancer
Guo zhi，Wang Hai-tao, Xing Wen-ge, Liu fang, Li Yong, Yu Hai-peng
Department of interventional therapy;Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy;Tianjin 300060;China;
【Abstract】Objective To evaluate the effectiveness,safety and clinical application value of rectal ultrasound-guided targeted cryoablation of the prostate (TCAP) in treatment of T3N0M0 prostate cancer. Methods Transrectal ultrasound (TRUS) guided TCAPs were performed, the PSA, TRUS-measured prostate volumes, endorectal magnetic resonance imaging(MRI) and spectroscopic imaging (MRSI) at before,12,24,36 months after TCAP were recorded and evaluated. The biochemical relapse free survival (bRFS) and clinical progression (local recurrence and distant metastasis) at 1 year,2 years and 3 years after cryoablation were also recorded. The quality of life after TCAP was also observed using the EORTC questionnaires QLQ-PR25. Results The technique success rate were 100%. The follow up period ranged from 10 to 45 months. The PSA was decreased dramatically（p<0.01）, TRUS-measured prostate volumes significantly decreased（p<0.01）compared with before cryoablation. The bRFS at 1 year,2 years and 3 years after TCAP was 92.5%（37/40）、87.1%（27/31）and 73.3%（11/15）,respectively. The result of quality of life showed that
the sexuality scores were decreased at 6 months after TCAP, but no statistical significance(p=0.06) and recovered to baseline level at 12 months. Urinary symptoms was improved significantly(p＜0.01).The clinical progression rate in this study at 3 years was 24.4%(11/45), specifically, local recurrenc rate was 54.5%(6/11), distant metastasis rate was 45.5%（5/11）.Repeated cryoablation were performed for the patients with local recurrence and getting satisfactory results during the 10-15 months follow up. Endocrine treatment was adopted for the patients with distant metastasis and appear to have biochemical progression free survival during the 6-13 months follow up. The therapy is safe. Most of the side-effects were mild and there were no cases of severe complications such as urethral fistulas, etc. Conclusions Treating T3N0M0 prostate cancer using TCAP as a monotherapy can get satisfactory result in the three years’ follow up and its clinical application value deserves further study..
【Key words】Prostate cancer; Targeted cryoablation of the Prostate; Ultrasound-guide
近年研究结果显示，T3N0M0期前列腺癌（Prostate cancer,PCa）具有潜在治愈性［1］而开始受到关注，但治疗后易复发、进展［1-3］是困扰当今有关治疗领域难题。对此，在外科手术、外放疗、氩氦冷冻消融和/或药物内分泌治疗方法选择上，众说不一，但由于缺乏循证医学依据，尚未形成临床共识和统一治疗标准而颇具争议［3］。氩氦冷冻消融治疗（Targeted Cryoablation of the Prostate，TCAP）PCa，是近十年来发展起来的微创技术，现已成为国外早期（T1c-T2）Pca首选治疗方法之一［4-5］，但有关T3N0M0期研究不多，且国内外尚未见有中远期疗效报道。我国TCAP技术起步较晚；前列腺癌（Prostate cancer,PCa）获得诊断时约80％为T3、T4期，这与国外80％为T1、T2期正相反。因此，积极探索T3N0M0期PCa的TCAP治疗，在我国具有重要现实意义，现将推荐赌博APP十大排行2004年10月至2008年12月，采用单一TCAP方法治疗45例初步研究结果报道如下。
材料与方法
1.一般资料：本组45例男性患者，年龄55岁～84岁，中位年龄74岁。根据UICC临床分期标准，T3aN0M0 17例（37.8%），T3bN0M0 28例（62.2%）。实验室血清PSA 20 ng/ml～80 ng/ml，平均26.8±6.5ng/ml；前列腺体积,平均69.4±5.2 cm3。本组均经直肠前列腺指检、血清PSA、骨扫描、核磁平扫+波谱（MRI＋MRS）、经直肠前列腺超声检查，采用标准6分位点穿刺活检获得诊断，其中，Gleason评分7～10分。本组均因高龄或伴随多种内科疾病无法耐受或拒绝外科手术者。
2.治疗方法：采用Endocare公司氩氦冷冻治疗技术设备。低位硬膜外麻醉或全麻方法起效后，取截石位，常规消毒铺无菌巾，留置三腔气囊导尿管， 38℃～39℃生理盐水常压下循环灌注保护尿道。采用BK 1101型超声双平面直肠探头，轴位、矢状位导引下定位穿刺，根据肿瘤大小，选择2～6个直径为2mm冷冻器。冷冻消融治疗始于腹侧，依次向背侧顺序进行。根据冰球扩展速度及范围，调整输出功率，控制温度在-45℃～-80℃，持续18 min～20min后氦气复温，完成第一次循环治疗。复用上述方法进行第二次治疗。全部操作均在超声、心电、呼吸、脉搏、血氧饱和度监测下进行。术后局部压迫穿刺点5 min～6min；维持尿道循环灌注不少于30min；持续膀胱冲洗至少24h；留置尿管14d；常规抗感染治疗3d～7d。
3 .局部复发的冷冻治疗：经PSA、MRS检查并穿刺活检证实，而ECT、盆腔MR、胸部CT未见转移者，给予重复冷冻治疗，方法同上。
4.药物内分泌治疗：对于非局部复发者，仅PSA生化复发，而MRS、超声检查排除局部复发，ECT、盆腔MR、胸部CT未见确切转移即临床进展者，给予药物内分泌治疗。常规口服氟他氨片250 mg, 3次/日或康士德片50 mg, 1次/日；皮下注射诺雷德3.6 mg,1次/月或抑那通3.75 mg, 1次/月。
5.随访与疗效评价：随访时间自治疗之日起，分别于TCAP后每3个月进行常规实验室（PSA）检查，计算无生化复发生存率（Biochemical relapse free survival,bRFS）。分别于TCAP后12、24、36个月复查MRI＋MRS、直肠超声检查。生化复发标准，PSA达到最低值后连续3次上升；生化复发时间，从治疗当日起至第一次PSA上升时；临床进展标准，影像学并经病理证实局部复发/或区域淋巴结或远处转移。生命质量评价采用QLQ- PR25问卷调查评分方法。
6.统计学处理：采用SPSS 13.0统计分析软件包数据处理；TCAP前后比较，采用样本均数 t 检验； bRFS采用Kaplan-Merie方法；T3a期与T3b期无生化复发生存率比较，采用Log-rank检验方法。
结果
1.本组45例TCAP初治、复治者均获得成功，技术成功率100％。随访时间为10～45个月，平均随访时间25.26个月，随访率100%。
2.影像学变化：如图1所示，与TCAP前比较，TCAP后MRI显示前列腺体积均不同程度缩小或恢复正常；MRS显示肿瘤代谢物质均有所减少；超声随访结果与MRI、MRS相一致；病理结果显示为凝固性坏死改变（见附图2）。
3.PSA变化：如表1所示，TCAP后12个月、24个月、36个月血清PSA值分别为0.9±1.1 ng/ml、1.0±1.4 ng/ml、1.1±1.6 ng/ml，与TCAP比较，差异具有非常显著性(P<0.O1)。
4.前列腺体积变化：如表1所示，TCAP后12个月、24个月、36个月直肠超声结果分别为58.8±5.9ml、31.2±4.1ml、30.3±4.8ml，与TCAP前比较，前列腺体积均有明显缩小，差异具有非常显著性(P <0.O1)。
5.无生化复发生存率：如图3、4所示，TCAP后1年、2年、3年bRFS分别为92.5%（37/40）、87.1%（27/31）、73.3% （11/15）。本组15例患者3年随访结果表明，无生化复发生存率为73.3%(11/15), 其中T3a、T3b患者无生化复发生存率分别为85.7%（6/7）、62.5%（5/8）。T3a期bRFS明显高于T3b期，两者差异具有非常显著性（P＜0.01）。
6.临床进展：本组单一TCAP后8个月～40个月、中位时间18个月，出现临床进展者24.4％（11/45）。其中，局部复发者占54.5%（6 /11）；盆腔淋巴结和/或远处转移者占45.5%（5/11）。对于局部复发者，给予重复TCAP（见附图5）后5个月～15个月随访，PSA显示均未见无生化复发；余采用药物内分泌治疗方法， 6个月～13个月随访,PSA均显示为生化无进展生存。
7.生活质量变化：如表2所示，QLQ-PR25各子量表显示，性生活质量子量表在治疗后6个月呈下降趋势（p=0.06），而在之后12个月的随诊复查中显示上升至治疗前水平；排尿症状子量表治疗后显著下降（p＜0.01）；兴趣及性愉悦子量表治疗前后无显著差异（p＞0.05）。
8.副反应与并发症：轻度肉眼血尿 18 例（40.0%，18/45）,均在在 1周内消失；撤出导尿管后尿潴留5例（11.1%，5/45），其中，4例再行导尿并口服α受体阻滞剂哈乐等，一周后缓解；会阴部不适、疼痛2 例（4.4%，2/45），均于3个月～6个月逐渐消失；睾丸水肿4例（8.9％，4/45），经对症处理1周后恢复正常；穿刺部位皮下瘀血3例（6.7％，3/45），未作处置均自行缓解。尿道狭窄1例（2.2%，1/45），采用TURP治疗后缓解；尿失禁1 例（2.2%，1/45）；本组无尿道直肠瘘等严重并发症发生。
讨论
1.疗效评价： 本组采用TCAP后1年、2年、3年随访结果表明，无生化复发生存率分别为92.5%（37/40）、87.1%（27/31）、73.3%（11/15），与外科手术3年随访结果[6]相近似，而优于单纯放疗效果[7]。说明采用单一TCAP效果满意，不仅T1c~T2期,在T3N0M0 也同样与外科手术效果相媲美，并显示T3N0M0存在治愈可能，有待于深入研究。分析其主要原因，这是由于低温冷冻后肿瘤细胞、微血管破坏、损伤，引起一系列生化改变、凋亡，最终导致凝固性坏死（见附图1），使前列腺增大的体积及PSA逐渐恢复至正常结果（见附图）。最近，有研究报道[8]，冷冻治疗有助于提高细胞免疫功能，但作用时间有限，而联合免疫治疗是否有助于提高疗效，是值得深入探索的课题。本组采用TCAP治疗后24小时即可正常活动，具有创伤小，康复快，围手术期短，对患者生活质量影响较小。由此，对于我国高龄患者，采用TCAP易于为患者接受，并在生命延长和生命质量保护得到具体受益，是值得推荐、进一步探索的治疗方法。
2.有关局部复发问题： 目前，有关T3N0M0期PCa手术、放疗后局部复发问题难以避免，但补救性治疗方法有限，是影响总体疗效重要因素。本组TCAP后40个月内6例局部复发，复发率13.3%（6/45），与外科手术结果相近似，但明显低于放疗[10-11]。对此，本组成功复用TCAP治疗并显示近期疗效满意，与外科、放疗比较，说明TCAP具有可重复治疗的优势，是理想补救性治疗方法，但远期效果有待于研究。
前列腺尖部、周围组织血管神经束、精囊是局部复发常见部位[9]，本组T3b期复发率明显高于T3a期（p＜0.01），但显示复发主要部位是精囊，这与外科手术、放疗后易复发部位有所不同，进一步说明T3期PCa精囊具有较高侵袭性。对此，在初始治疗时即使未显示精囊异常者也予以扩大处理范围，是否有助于防止或避免局部复发，有待于研究。我们认为，根据前列腺尖部、周围组织侵犯范围、位置，放置测温探针，监测并控制温度不低于-40℃，是安全、成功治疗关键也是减少或避免复发的主要因素之一。
3.有关药物内分泌辅助治疗：药物内分泌治疗（endocrine treatment,ET）是Pca重要综合治疗方法之一，有学者主张首选，但治疗后平均10～20个月，几近全部转为激素非依赖型（androgen- independent prostate cancer,AIPC）。也有学者希望ET联合外科手术获益，然而，Debruyne报道155例[12]治疗结果，并未降低术后切缘阳性率而达到预期效果。ET后淋巴细胞明显浸润,间质成分增加,前列腺与周围组织黏连和纤维化,是影响术后切缘阳性率增高[13]主要因素。因此，是否需要重新评价用药时机，是目前值得探讨的课题。本研究结果表明，采用单一TCAP后10～45个月内出现临床进展者占24.4% （11/45）,其中，需要ET者仅占11.1％（5/45），说明单一TCAP对大多数患者可长期、有效控制其临床进展，而并未显示初始治疗时即联合或首选ET的必要性。据此，我们认为，确认临床进展且非局部复发者再给予ET治疗[3]，具有合理性、有效性与可行性，最新研究结果[14]也支持本文观点。由此，ET可以采用观察等待方式，以适当保留综合治疗空间，有利于延缓药物转为非依赖事件的发生，对于提高T3N0M0期PCa总体治疗效果，不失为一种值得探索的新策略，但需要循证医学依据，有待于研究。
4.副反应与并发症：冷冻治疗临床应用初期的严重并发症，主要是尿失禁及尿潴留、尿道直肠瘘且较为多见。近年来，随着氩氦冷冻技术设备不断发展和直肠超声引导、尿道温热生理盐水循环装置及测温探针等保护性技术进步，使并发症明显减少。2008年，COLD数据库[15]总结1198例PCa冷冻消融治疗，尿失禁的发生率为4.8%，尿道直肠瘘仅为0.4%。本组1例尿失禁，1例尿道狭窄，并发症发生率分别为2.2％。本组所出现副反应与文献报道相符[5]，多表现轻微，是在患者所接受范围之内。由此，进一步说明TCAP治疗技术是安全的。
本组未出现尿道直肠瘘且尿失禁、尿潴留等严重并发症发生率较低，考虑如下因素，（1）与本组样本量有关；（2）与技术操作熟练程度和超声影像学基础有关；（3）严格控制冷冻功率，密切监测测温探针温度变化，使直肠前壁的测温探针不低于-20℃，前列腺尖部不低于-40℃，是安全技术操作的关键，也是防止或避免严重并发症发生的重要因素。
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