前列腺癌(PCa)是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,在肿瘤中的发病率高居首位,死亡率居第二位。以往,PCa在我国一直被认为是小病种而未受到足够重视。近年来,由于我国社会的发展,人口的老龄化、城市化,膳食结构的西方化与PCa检测技术和诊断水平的提高, PCa发病率从50年代的0.2例/10万人增至2000年的7.7例/10万人。上海地区PCa的标化发病率从1973-1975年的1.8例/10万人上升至 1997-1999年的5.5例/10万人,增加了205.6%,已跃居男性泌尿生殖系肿瘤首位,死亡率接近肺癌。目前,我国年逾65岁的人群超过6.7 亿,且以平均1100万人/年的速度递增,预期在未来十年,我国PCa将进入高发时期,这对人类健康造成的危害不言而喻。
氩氦靶向冷冻消融(TCAP)是近十余年来开发的微创治疗技术,因其治疗前列腺癌具有创伤小、效果佳、并发症少、患者康复快和便于重复治疗等特点,在发达国家得到广泛应用,现已经成为PCa首选治疗方法之一。TCAP在我国起步较晚,但也逐渐受到关注。积极探索并开展TCAP治疗,对于改善我国PCa的治疗现状、提高总体治疗水平具有重要意义。
历史回顾与基本技术原理
上世纪90年代初,我国的周信达教授等经外科手术途径,采用液氮冷冻技术治疗肝癌,但由于受到当时生物温度传感技术、监测技术和影像引导技术等条件制约,冷冻治疗的发展几乎处于停滞状态。
1993年,氩氦冷冻治疗系统的问世使肿瘤微创治疗成为可能。该技术于1998年获批准,主要用于前列腺癌治疗。1999年,我国开始引进该项技术和设备。2003年,天津肿瘤医院介入治疗科开始将其应用于前列腺癌的临床治疗中。
氩氦冷冻治疗系统主要由控制台、冷冻器和测温探针构成,一般配有4~8个冷热绝缘超导冷冻器,用于前列腺癌治疗的冷冻器直径主要为1.7~2 mm。
根据焦耳-托马森(Joule-Thomason)气体节流效应,高压常温氩气在被释放至冷冻器远端后急剧膨胀,在1~2分钟内快速制冷至-140 ℃左右。在控制输出功率的条件下,直径为2 mm的冷冻器可在肿瘤组织内部形成直径约2~4 cm的类“梨”形冰球,使肿瘤细胞受到物理性损伤而发生凝固性坏死(图1)。
在经直肠超声的引导、监测下,将冷冻探头经皮会阴部定位穿刺至靶肿瘤区域,以循环温热生理盐水保护尿道,启动氩气,将输出功率在100%~10%之间进行调整,以控制冷冻范围。12~15分钟后,氦气升温,完成一个治疗循环。治疗共2个循环。
疗效评价
AUA实践声明
2008年12月,AUA发布了《前列腺癌冷冻治疗最佳实践声明》(以下简称《声明》)。
基于Ⅱ2、Ⅱ3和Ⅲ级证据,《声明》评价了将TCAP用于早期PCa患者首选治疗或挽救性治疗的疗效、安全性和适应证,对TCAP的治疗效果给予了肯定。同时,《声明》还制定了治疗相关临床实践指南,具有重要的指导和借鉴意义。
2005年,龙(Long)等回顾性分析了冷冻治疗与传统方法治疗前列腺癌的效果,传统治疗方法包括外科手术、近距离放疗、三维适形放疗和外照射治疗,结果见表1。在安全性方面,与传统治疗方法相比,冷冻消融治疗是比较安全的,患者发生直肠损伤、尿失禁和勃起功能障碍的概率较低。
中期随访结果
2008年,国际冷冻治疗在线数据库(COLD)公布了一组目前国际上最大规模的前列腺癌冷冻治疗研究5年随访结果。
TCAP初始治疗 该研究对2558例初始接受全前列腺TCAP治疗的患者进行了分析。患者的中位年龄为70岁,中位随访时间为1.5年,随访时间超过5年的患者为419例。低危组、中危组和高危组患者的5年无生化进展生存率见表2。
挽救性TCAP 该研究纳入413例在初始放疗后局部复发、再接受冷冻治疗的患者,年龄为(70.2±6.8)岁,平均临床分期为T2a期,前列腺特异性抗原(PSA)为(8.5±12.8)μg/ml,平均随访时间为(24.9±28.3)个月,平均格里森(Gleason)评分为7分。结果显示,患者在随访期间的活检阳性率为4.8%,无生化进展生存曲线见图2。0.8%的患者发生直肠瘘,第1年和第2年尿失禁发生率分别为6.3%和0。在治疗后第24个月,37.8%的患者恢复性功能。
局灶性TCAP 该研究共纳入341例年龄为(68.1±7.8)岁的患者,PSA水平为(6.8±7.0) μg/ml,平均临床分期为T1c期,平均Gleason评分为6分,平均随访时间为(16.3±12.5) 个月。随访期间的活检阳性率为3.3%,低危组、中危组和高危组患者的5年无生化进展生存率见表3。患者直肠瘘发生率为0.3%,第1年和第2年尿失禁发生率分别为1.6%和 0。在治疗后第6个月,>51%的患者性功能恢复正常。在治疗后第36个月,性功能恢复正常的患者比例>74%。
远期随访结果
2008年,学者科恩(Cohen)等报告了对370例TCAP治疗的局限性PCa的回顾性分析结果。结果显示,患者10年活检阴性率为 76.96%;低危组、中危组和高危组的10年无生化进展生存率分别为80.56%、74.16%和45.54%。2%的患者出现尿失禁,尿道-直肠瘘发生率为0.5%。长期随访结果显示了TCAP所具有的临床发展前景。
临床RCT研究结果
加拿大学者唐纳利(Donnelly)在其进行的随机对照试验(RCT)中纳入244例T1~3N0M0期患者,PSA<20 μg/ml,前列腺体积小于60 cm3,低、中、高危患者分别占8.2%、26.2%和65.6%。患者在接受3~6个月的新辅助内分泌治疗后,分别接受冷冻治疗和外照射治疗。2010年,该研究中位随访 100个月的结果显示,冷冻组和放疗组的36个月疾病进展率分别为23.9%和23.7%,两组患者在总生存率和疾病特异性生存率方面无显著差异,冷冻组在36个月中的活检阳性率显著低于放疗组(7.7%对28.9%)。研究者认为,虽然患者的36个月疾病进展率差异很小,但随着随访时间延长,冷冻治疗有优于放疗的趋势。
不良反应与并发症
氩氦靶向冷冻消融(TCAP)是一种微创治疗技术,与外科手术治疗和放疗相比,具有不良反应轻、并发症少和治疗安全等特点,但其相关并发症仍是一个不可忽视的问题。
TCAP常见并发症包括:尿失禁、阳萎、继发性尿路梗阻。此外,亦会发生骨盆疼痛,会阴、阴囊或阴茎肿胀,血尿,尿路感染,附睾炎和耻骨炎等。
近年来,随着治疗技术的发展和进步,TCAP治疗相关并发症的发生率明显降低。2008年,约内撒(Jonesa) 等对国际冷冻治疗在线数据库(COLD)中接受TCAP治疗的1198例患者进行了分析,发现尿失禁和尿道直肠瘘的发生率分别为4.8%和0.4%。巴恩(Bahn) 等对590 例患者数据进行分析的结果显示,尿失禁、尿路梗阻和尿道直肠瘘的发生率分别为4.3%、5.5%和0.1%。加里(Gary)和波拉斯谢克(Polascik)则报告了更加理想的结果,尿失禁发生率仅为1%或2%。
在TCAP治疗初期,勃起功能障碍曾被认为是最常见的并发症,与周围血管和神经束的损伤有关,通常在治疗后一个月内出现。随着神经功能的部分重建,某些患者的勃起能力可在2~3年内获得一定程度的恢复。而现在,勃起功能障碍发生率已大幅度降低,最新研究表明,在TCAP治疗前后辅以勃起功能恢复药物,可以有效地解决勃起功能障碍问题。
冷冻免疫研究进展
前列腺癌(PCa)的复发或转移是影响患者远期疗效的重要因素,也是相关研究领域目前亟待解决的重大课题之一。
冷冻消融是在体内原位破坏肿瘤。坏死的肿瘤细胞释放出一系列细胞因子,诱导机体发生冷冻免疫反应,但相关机制不明。将肿瘤局部冷冻消融与全身抗肿瘤免疫治疗有机地联合起来,形成冷冻免疫治疗新理念,为控制肿瘤复发、转移和对患者进行综合治疗提供了新的技术与策略。
目前,多数学者认为,肿瘤细胞在经冷冻消融后坏死,释放出肿瘤相关抗原,由抗原呈递细胞(APC)将其提呈给辅助性T细胞(Th),将其激活并产生一系列细胞因子,进一步活化细胞毒性T淋巴细胞(CTL),从而对肿瘤细胞发挥特异性杀伤作用。
近年来,推荐赌博APP十大排行黑色素瘤、结肠癌和乳腺癌的研究显示,冷冻治疗可以诱导肿瘤特异性免疫反应,但不足以预防肿瘤的复发与转移。
最近,天津肿瘤医院司同国等经研究发现,冷冻治疗可以提高PCa患者体内的Th1/Th2[干扰素γ(INFγ)/白细胞介素4(IL-4)] 比值,增加引流淋巴结CTL对PCa细胞的特异性杀伤活性,但该活性随着观察时间延长而逐渐降低,且 冷冻治疗不能诱导脾脏CTL对肿瘤的杀伤作用。这提示,单纯冷冻治疗虽可诱导冷冻免疫反应,但强度弱、持续时间短。进一步的研究显示,冷冻治疗联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗不仅可以增加引流淋巴结CTL的杀伤活性,延长其作用时间,同时亦可诱导脾脏CTL的肿瘤特异性杀伤活性,但有关机制仍需深入研究。
目前,增强冷冻免疫反应的方法包括:① 增加摄取肿瘤抗原的树突细胞(DC)数量,例如以冷冻治疗联合瘤内注射DC;② 促进摄取抗原的DC活化,例如以冷冻治疗联合DC刺激剂;③ 减少免疫抑制,例如以冷冻治疗联合抗细胞溶解性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)抗体,以抵抗抑制性Treg细胞的免疫调节作用。
典型病例
1. 男性,69岁,临床诊断为T2cN0M0期PCa,格里森(Gleason)评分为6分,在接受冷冻治疗后随访45个月,无生化复发(图1)。
讨论
冷冻消融技术为不适合外科手术或希望接受微创治疗的PCa患者提供了新的选择。
2. 男性,81岁,PCa,接受近距离放疗[碘(125I)粒子置入]后6个月出现局部复发,临床诊断为T3aN0M0期,病理活检显示为低分化腺癌,接受挽救性冷冻治疗后随访40个月,无生化复发(图2)。
讨论
PCa患者在接受外科手术、放疗或TCAP等治疗后,局部复发难以避免,但TCAP可重复进行,是理想的补救性治疗方法。
3. 男性,67岁,临床诊断为T3aN0M0期PCa,病理活检显示为腺癌,Gleason评分为 8分。患者因患有糖尿病,不适于外科手术而接受前列腺冷冻治疗,目前随访40个月,无生化复发(图3)。
讨论
约50%临床T3aN0M0 期的PCa患者具有潜在治愈可能,冷冻治疗可能是比较理想的选择。
4. 男性,91岁,T4N1M1期PCa,病理活检显示为腺癌,Gleason评分为 7分,主因尿潴留入院,经局部姑息性冷冻治疗后,效果令人满意(图4)。
讨论
T4期局部冷冻治疗的目的是:以改善患者的生活质量为主,在一定程度上降低局部肿瘤负荷,缓解或解除尿路梗阻,大限度地延缓或避免膀胱造瘘和尿道-直肠瘘事件发生。
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