| 食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤，死亡率高达90%，发生率与死亡率位居恶性肿瘤第四。医学界对早中期食管癌普遍采用手术或放疗为主、化疗为辅的治疗模式，对晚期患者则采用放化疗配合姑息治疗。目前，学者们正在尝试分子靶向药物治疗食管癌。分子靶向治疗(Moleculartargetedtherapy)利用肿瘤细胞与正常细胞之间的分子生物学差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性抑制肿瘤生长，促进肿瘤凋亡，具有有的放矢的特点。分子靶向药物选择性高，能发挥更强的抗肿瘤活性，而且不易产生耐药，安全性优于化疗药物，是肿瘤治疗的新方向。近年来，分子靶向药物的进步为食管癌内科治疗提供了新的治疗途径。临床研究提示，同期放化疗配合分子靶向治疗可以提高食管癌缓解率，有效提高患者生存率。
表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR，又称HER-1或cerbB-1)属于受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases，RTKs)，调控细胞生长、分化和血管生成及凋亡，其信号通路与恶性肿瘤的生长、侵袭及转移关系密切。大多数上皮来源恶性肿瘤存在EGFR过度表达，其中40%～80%食管癌患者伴EGFR高表达。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-selectivetyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKIs)属于针对EGFR激酶区(TK)的激酶活性抑制剂，大部分是小分子喹唑啉类(quinazoline)衍生物，它们与ATP竞争性结合胞外配体，抑制ATP与TK结合，阻断酪氨酸自身磷酸化，从而抑制EGFR激活，加速细胞凋亡，减少肿瘤浸润和转移。埃罗替尼(Tarceva，Erlotinib)是一种口服小分子EGFR-TKIs。西南肿瘤学会(SWOG)报道埃罗替尼单药治疗44例食管腺癌患者，结果部分缓解(PR)4例(9.1%)。Tew等进行了一项Ⅱ期临床研究，2O例食管癌患者(其中35%鳞癌)口服埃罗替尼150mg•d～，结果15%PR，40%稳定(SD)，总控制率为55%[33。另一项Ⅱ期临床试验报道埃罗替尼(150mg•d)治疗22例食管癌4周后，2例(9%)PR，10例(45.5%)SD，10例(45.5%)进展(PD)。治疗结果显示埃罗替尼单药治疗食管癌有一定的疗效。
西妥昔单抗是一种针对EGFR细胞外结构域的IgG1单克隆抗体。它通过与EGFR的配体结合区结合，可封闭配体分子对EGFR的激活，干扰EGFR及下游信号激活，从而抑制细胞分化和血管生成。除此之外，西妥昔单抗的IgG1结构还具有抗体依赖型细胞介导的细胞毒作用。Wilkinson等应用免疫组化技术，分析38例食管腺癌切除标本，发现低分化食管腺癌与低恶性肿瘤相比高表达EGFR(57%：13%，P<0.05)，中位存活时间EGFR阴性患者35个月，阳性患者16个月。Cunningham研究组在EGFR阳性的低位食管癌和胃癌的I／Ⅱ期临床试验中，应用西妥昔单抗联合表柔比星、顺铂、卡培他滨，结果患者的反应率达53%，疗效高于单纯化疗组。
赫赛汀是一个以HER-2为靶点的人源化单克隆抗体，一系列研究表明，赫赛汀能下调HER一2水平，促进细胞凋亡，同时还能增强化疗药物的细胞毒性。赫赛汀单药或与化疗联合治疗HER一2阳性乳腺癌疗效确切，目前发现对于食管癌也具有较好疗效。Safran等进行了一项I期临床试验，研究组选择HER一2过表达、无远处器官转移的l9名食管腺癌患者作为研究对象，在紫杉醇+顺铂方案中加入赫赛汀并联合放疗，每周一次顺铂25mg/m2、紫杉醇50mg/m2，同期放疗总剂量50.4Gy，共治疗6周；免疫组化HER一2阳性的患者每周分别应用赫赛汀1mg•kg-1、1.5mg•kg-1或者2mg•kg-1治疗5周。结果：中位生存期为24个月，2年生存率为50%。研究发现加用赫赛汀未见治疗毒性增加，而疗效却明显提高。另外，赫赛汀与化疗药联用仅适用于HER-2阳性食管癌，这为临床选择合适的治疗方案提供了一定依据。
抗血管生成治疗可能成为另一个潜在的食管癌治疗思路。资料表明，30%～60%食管癌高度表达血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，且与总体生存预后不良有关，而正常食管组织中几乎无表达。贝伐单抗(bevacizumab)是一种重组人源化、人鼠嵌合抗VEGF单克隆抗体，能与VEGF受体1和受体2特异性结合，阻碍VEGF生物活性形式的产生，进而抑制肿瘤血管生成，延缓肿瘤生长和转移。其主要副反应是高血压、血栓形成、蛋白尿及胃肠道损害。在与化疗药物联合使用时，贝伐单抗可使血管通透性增加，促进药物向肿瘤内渗透，达到增敏的效果。针对食管癌的治疗，贝伐单抗目前还处于研究初期，大部分研究仅限于腺癌患者。在一项多中心的Ⅱ期临床研究中，Shah研究组选择20位失去手术指征的晚期食管癌患者，联合应用贝伐单抗、伊立替康、顺铂注射液治疗，结果有效控制率达到87%(PR／SD)，明显缓解率50%，显示出令人鼓舞的结果。其中有20%的患者出现了静脉血栓，1位患者出现了胃穿孔，没有患者发生明显出血。
|
